病毒性肝炎是危害人類健康的重大疾病。世衛(wèi)組織2024年發(fā)布的報(bào)告顯示，全球有慢性乙肝病毒（HBV）感染者2.54億人左右，其中約5%的患者合并感染丁肝病毒（HDV）。2012年，北京生命科學(xué)研究所李文輝、隋建華夫婦歷經(jīng)多年探索，找到了HBV/HDV的共同受體，此后又歷盡艱辛，開發(fā)出全球病毒性肝炎領(lǐng)域第一個(gè)獲批的單抗藥物——立貝韋塔。
今年1月，立貝韋塔獲批上市。“丁肝單克隆抗體新藥立貝韋塔是繼青蒿素之后，中國(guó)貢獻(xiàn)給世界的又一款原創(chuàng)新藥?！北本┥茖W(xué)研究所所長(zhǎng)王曉東如是評(píng)價(jià)。
“不同于快跟式創(chuàng)新藥，立貝韋塔的機(jī)制、靶點(diǎn)、分子、適應(yīng)癥都是新的，充滿了未知，每一步都是坎。”回顧立貝韋塔的研發(fā)歷程，李文輝、隋建華夫婦表示。
分子設(shè)計(jì)
藥物最原始的“種子”必須打磨到極致
2012年1月，抗體工程專家隋建華結(jié)束12年海外研究生涯，回國(guó)加盟北京生命科學(xué)研究所，出任生物制品研究中心主任。
此前，她已多次與李文輝研討如何尋找乙肝/丁肝病毒的受體。HBV及HDV，必須先與細(xì)胞表面受體結(jié)合，才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。只有找到受體分子，才能深入研究HBV/HDV的感染機(jī)制、開發(fā)新藥。2012年之前，全球科學(xué)家已苦苦找尋了40多年。
2012年11月13日，他們發(fā)表論文宣布：鈉離子—?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NTCP），就是HBV/HDV感染細(xì)胞的關(guān)鍵受體。
找到NTCP后，李文輝與隋建華各展所長(zhǎng)，著手研發(fā)能有效阻斷HBV/HDV感染的抗體藥物。隋建華帶著祁永和等學(xué)生，先用半年構(gòu)建高容量抗體文庫(kù)、搭建實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)。隨后開始設(shè)計(jì)篩選抗體分子。
負(fù)責(zé)HBV/HDV感染的病毒蛋白是由119個(gè)氨基酸構(gòu)成的“前S1蛋白區(qū)域”（PreS1），隋建華的設(shè)計(jì)思路是：以PreS1為靶點(diǎn)，讓抗體分子精準(zhǔn)嵌合關(guān)鍵位點(diǎn)，把PreS1牢牢包裹、阻斷HBV/HDV與NTCP結(jié)合。
抗病毒藥物分子設(shè)計(jì)尤其困難：除了要考量分子的活性、安全性和成藥性，還必須考慮病毒的變異。如果抗體分子設(shè)計(jì)得不夠好，很容易發(fā)生病毒逃逸，導(dǎo)致藥物脫靶、失效。
抗體分子的高活性和成藥性如何平衡？和哪些位點(diǎn)結(jié)合才能確保病毒難以逃逸？?jī)扇朔磸?fù)討論、持續(xù)優(yōu)化設(shè)計(jì)方案。
基于NTCP的病毒細(xì)胞培養(yǎng)和體內(nèi)感染體系，為抗體的中和活性及功能分析提供關(guān)鍵手段。經(jīng)過逐級(jí)篩選，他們從上百億個(gè)基因中篩選出較滿意的抗體分子。此后，隋建華又反復(fù)試驗(yàn)、解析結(jié)構(gòu)、不斷調(diào)整，到2014年底才把代號(hào)為HH—003的分子優(yōu)化好。
“抗體分子是藥物最原始的‘種子’，‘失之毫厘，差以千里’，必須一點(diǎn)一點(diǎn)打磨到極致?！彼褰ㄈA說。
Ⅰ期臨床研究
在人身上做研究必須慎之又慎
2017年底，HH—003的臨床前研究結(jié)束，進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究（以下簡(jiǎn)稱“臨床研究”）階段。
臨床研究一般分三期：Ⅰ期驗(yàn)證藥物安全性和初步活性，Ⅱ期小規(guī)模驗(yàn)證新藥療效、確定適應(yīng)癥，Ⅲ期大規(guī)模驗(yàn)證藥物療效和安全性。
原研藥的臨床方案沒有先例可循。隋建華帶著陳盼博士邊學(xué)邊干：大量查閱文獻(xiàn)，請(qǐng)教北京友誼醫(yī)院肝病中心主任賈繼東、北京協(xié)和醫(yī)院Ⅰ期臨床研究室負(fù)責(zé)人胡蓓、吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科教授?？∑娴雀鞣綄＜?。
盡管HH—003已在動(dòng)物上證明非常安全，但在人身上做研究必須慎之又慎，確保受試者的安全。因此，李文輝、隋建華和同事對(duì)Ⅰ期臨床方案字斟句酌，并和評(píng)審專家們開會(huì)溝通，完善臨床方案。
2018年6月5日天剛亮，一夜未眠的隋建華、陳盼，把連夜打印出來的方案資料裝訂成冊(cè)，裝進(jìn)3個(gè)行李箱，趕到國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）遞交臨床申請(qǐng)。9月19日，CDE發(fā)放臨床批件并給出指導(dǎo)意見?！巴愂讋?chuàng)藥物挑戰(zhàn)性很大，CDE專家們的專業(yè)、嚴(yán)謹(jǐn)、高效、擔(dān)當(dāng)，令人感動(dòng)?！彼褰ㄈA說。
Ⅰ期臨床分兩階段：Ⅰa在健康人身上驗(yàn)證藥物安全性，Ⅰb在患者身上進(jìn)行。經(jīng)賈繼東引薦，李文輝、隋建華與胡蓓和Ⅰa臨床主要研究者陳銳，多次就受試者基本身體狀況和藥物劑量，以及如何應(yīng)對(duì)可能出現(xiàn)的意外等深入討論。
2019年1月3日上午，是Ⅰa臨床研究啟動(dòng)的日子，HH—003要在第一個(gè)健康人身上做試驗(yàn)。李文輝、隋建華、陳盼一大早就趕到北京協(xié)和醫(yī)院。
“受試者體征良好！”臨近中午，陳銳微笑著走出病房，“其實(shí)你們不用大老遠(yuǎn)跑這一趟。”“盡管HH—003在理論上很安全，也在動(dòng)物上經(jīng)過了驗(yàn)證，但我們還是心里不踏實(shí)，覺得過來守著比較好。”李文輝笑著解釋。
Ⅰa臨床試驗(yàn)歷時(shí)6個(gè)月，共有44名健康受試者參加，未發(fā)生一起與HH—003相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。隨后，Ⅰb臨床研究陸續(xù)在吉林大學(xué)第一醫(yī)院和北京友誼醫(yī)院等全國(guó)臨床中心展開。
Ⅱ期臨床研究
讓無藥可治的丁肝患者看到希望
2022年3月，Ⅰb臨床研究結(jié)束，各項(xiàng)數(shù)據(jù)達(dá)到預(yù)期目標(biāo)；同年9月，Ⅱa臨床在多所醫(yī)院陸續(xù)啟動(dòng)。
2023年1月，?？∑骖I(lǐng)銜的丁肝臨床研究結(jié)果顯示：9例丁肝受試者的病毒水平在用藥后全部深度下降，轉(zhuǎn)氨酶異常者恢復(fù)正常。
在病毒性肝炎中，丁肝合并乙肝的患者病情最為嚴(yán)重，而且無藥可治。李文輝和隋建華決定把丁肝作為HH—003的首個(gè)適應(yīng)癥，把Ⅱ期臨床研究作為申請(qǐng)上市的注冊(cè)臨床研究。
2023年4月，CDE授予HH—003“突破性療法”認(rèn)定（BTD）；同年5月，HH—003的注冊(cè)臨床研究在全球8個(gè)中心相繼啟動(dòng)。
這項(xiàng)研究推進(jìn)之難超乎想象。由于國(guó)內(nèi)丁肝患者具體分布并不清晰，?？∑娓鶕?jù)之前的調(diào)研，在吉林農(nóng)村、新疆和內(nèi)蒙古的牧區(qū)等地四處尋訪受試者，但能找到的確診丁肝患者數(shù)量有限。
他們又把目光轉(zhuǎn)向國(guó)外，到蒙古國(guó)和巴基斯坦實(shí)地調(diào)研，希望在當(dāng)?shù)亻_展臨床。
“那么多丁肝患者無藥可治，困難再多也要想辦法克服?！彼褰ㄈA說。
他們見招拆招：蒙古國(guó)患者在北京人生地不熟、無法用漢語交流，賈繼東讓蒙古族醫(yī)生吳曉寧具體負(fù)責(zé)相關(guān)事宜，想盡辦法讓患者住好、吃好、心情好，確保不影響臨床研究。為確保巴基斯坦的臨床研究質(zhì)量，華輝安健首席執(zhí)行官陳彬多次帶著同事到伊斯蘭堡，與當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生溝通；祁永和日夜堅(jiān)守，商請(qǐng)新加坡的實(shí)驗(yàn)室盡快檢測(cè)血清樣品……
“我做過多個(gè)藥物的臨床研究，沒有哪個(gè)過程像HH—003這么費(fèi)勁！”團(tuán)隊(duì)臨床研究負(fù)責(zé)人張茵慨嘆。
功夫不負(fù)有心人。2024年10月，中國(guó)、巴基斯坦和蒙古國(guó)的100多名患者參與的注冊(cè)臨床研究結(jié)果表明，該藥不僅在病毒學(xué)應(yīng)答和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常等療效卓著，而且可明顯改善患者肝臟硬度，在伴有肝硬化患者中效果尤其突出；11月，HH—003獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）“突破性療法”認(rèn)定（BTD）；12月，向CDE遞交新藥上市申請(qǐng)，一個(gè)月后就被納入CDE優(yōu)先審評(píng)……2026年1月23日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示：立貝韋塔憑借關(guān)鍵臨床研究結(jié)果獲批上市。
前無古人、后有追兵
所有的努力都有意義
立貝韋塔獲批上市后，李文輝和隋建華又帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開啟推進(jìn)其他管線的研發(fā)。
“我們做的事真可謂‘前無古人、后有追兵’。”隋建華說，去年7月底，全球抗病毒藥物龍頭企業(yè)吉利德科學(xué)公司在網(wǎng)上公布：以PreS1為靶點(diǎn)開發(fā)的乙肝/丁肝新藥，啟動(dòng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，其支持的NTCP小分子藥物也已推進(jìn)到臨床階段。
對(duì)此，李文輝和隋建華表示：對(duì)患者來說，公司競(jìng)爭(zhēng)是好事，所有的努力都有意義。
與國(guó)際巨頭同臺(tái)競(jìng)技，他們有底氣：立貝韋塔的升級(jí)版——治療乙肝的HH—006，在臨床研究中顯示出可喜療效；針對(duì)NTCP的小分子抑制劑，即將進(jìn)入臨床研究；治療肝癌的新藥也令人期待……
上個(gè)世紀(jì)，屠呦呦們?cè)趹?yīng)對(duì)瘧疾中貢獻(xiàn)了“東方智慧”。如今，在應(yīng)對(duì)病毒性肝炎這一全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)中，新一代科學(xué)家已經(jīng)并將繼續(xù)書寫新的“中國(guó)答卷”。
《 人民日?qǐng)?bào) 》（ 2026年06月01日 19 版）
（責(zé)任編輯：蔡文斌）
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